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 基本信息
【商品名称】:多吉美
【通用名称】:甲苯磺酸索拉非尼片
【主要成分】:4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯...
【规      格】:0.2g
【药品单位】:盒
【参考价格】:无


【用法用量】: 推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g(2×0.2g)、每日两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

【不良反应】:
以下数据主要来自本品在晚期肝细胞癌和晚期肾细胞癌临床试验中获得的安全性数据,包括欧美和亚洲国家的数据(见【临床试验】项下)。   
因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的,在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在其他临床试验中的发生率进行直接比较,也不能反映实际观察到的发生率。  
欧美关键的支持本品上市的临床研究的安全性数据:   
最常见的不良反应有腹泻,皮疹,脱发和手足皮肤反应(国际医学用语词典(MedDRA)对应为手足感觉不良综合征)。

【注意事项】:
本品必须在有使用经验的医生指导下服用。   
目前缺乏在晚期肝细胞癌患者中索拉非尼与介入治疗如TACE比较的随机对照临床研究数据,因此尚不能明确本品相对介入治疗的优势,也不能明确对既往接受过介入治疗后患者使用索拉非尼是否有益(见【临床试验】项)。建议医生根据患者具体情况综合考虑,选择适宜治疗手段。   
妊娠:育龄妇女在治疗期间应注意避孕。应告知育龄妇女患者,药物对胎儿可能产生的危害,包括严重畸形(致畸性),发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。孕期应避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时,才能应用于妊娠妇女。   
在动物实验中已经发现索拉非尼有致畸性和胚胎-胎儿毒性(包括流产危险增加、发育障碍),并且这些危害作用在明显低于临床剂量时即出现。基于索拉非尼对多种激酶抑制的机理和动物实验结果,从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。   
哺乳期妇女在索拉非尼的治疗期间应停止哺乳。
皮肤毒性:手足皮肤反应和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反应。皮疹和手足皮肤反应通常多为NCI CTCAE 1到2级,且多于开始服用索拉非尼后的6周内出现。对皮肤毒性反应的处理包括局部用药以减轻症状,暂时性停药或/和对索拉非尼进行剂量调整。对于皮肤毒性严重或反应持久的患者需要永久停用索拉非尼。   
高血压:服用索拉非尼的患者高血压的发病率会增加。高血压多为轻到中度,多在开始服药后的早期阶段就出现,用常规的降压药物即可控制。应定期监控血压,如有需要则按照标准治疗方案进行治疗。对应用降压药物后仍严重或持续的高血压或出现高血压危象的患者需考虑永久停用索拉非尼。   
出血:服用索拉非尼治疗后可能增加出血机会。严重出血并不常见。一旦出血需治疗,建议考虑永久停用索拉非尼。   华法林:部分同时服用索拉非尼和华法林治疗的患者偶发出血或INR升高。对合用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间的改变、INR值并注意临床出血迹象。   
伤口愈合并发症:服用索拉非尼对伤口愈合的影响未进行正式的研究。需要做大手术的患者建议暂停索拉非尼,手术后患者何时再应用索拉非尼的临床经验有限,因此决定患者再次服用前应先从临床考虑,确保伤口愈合。   
心肌缺血和/或心肌梗死:在试验11213中,治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率(2.9%)高于安慰剂组(0.4%)。在试验100554中,治疗相关的心肌缺血/心肌梗死在索拉非尼组的发生率为2.7%,在安慰剂组的发生率为1.7%。不稳定的冠心病患者和近期的心肌梗死患者没有入组这两项试验。对于发生心肌缺血和/或心肌梗死的患者应该考虑暂时或永久停用索拉非尼的治疗。   
胃肠道穿孔:胃肠道穿孔较为少见。在服用索拉非尼的患者中报告出现胃肠道穿孔的不足1%。在一些病例中,胃肠道穿孔和腹腔内肿瘤无关。应停止本品治疗(见【不良反应】)。   
肝损害:没有重度肝损害患者(Child-Pugh C级)服用索拉非尼的研究资料。由于索拉非尼主要是经肝脏消除,其在肝功能严重受损的患者中的暴露量会升高。

【孕妇及哺乳期妇女用药】:
尚无怀孕期妇女服用索拉非尼的足够临床资料。动物实验表明药物存在生殖毒性包括致畸性。索拉非尼和其代谢产物可通过大鼠的胎盘屏障,推测索拉非尼可抑制胎儿的血管生成。
育龄妇女在治疗期间应注意避孕。如在孕期应用索拉非尼,应告知患者药物对胎儿可能产生的危害,包括严重畸形,发育障碍和胎儿死亡(胚胎毒性)。
孕期避免应用索拉非尼。只有在治疗收益超过对胎儿产生的可能危害时,才应用于妊娠妇女。基于已知的索拉非尼多激酶抑制机理和动物研究结果:当在动物中的暴露量显著低于临床剂量时发生多种不良反应,从而推测孕妇服用索拉非尼会危害胎儿。
育龄妇女
动物试验表明索拉非尼具有致畸性和胚胎毒性。治疗期间和治疗结束至少2周内应采用足够的避孕措施。
哺乳
目前尚未知索拉非尼是否可进入人类乳汁。动物试验表明索拉非尼和/或其代谢产物可进入到乳汁中。由于很多药物从乳汁中分泌,并且索拉非尼对婴儿的作用尚未研究,因此妇女在该药治疗期间应停止哺乳。
生殖能力动物试验结果表明索拉非尼可损害男性和女性的生殖能力。

【儿童、老人用药】: 尚无儿童患者应用索拉非尼的安全性有效性资料。

【药物相互作用】:
CYP3A4诱导剂:利福平与索拉非尼持续联合应用可导致索拉非尼的AUC平均减少37%。其他CYP3A4诱导剂如贯叶连翘(或贯叶金丝桃,俗称圣约翰草)、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和地塞米松等可能加快索拉非尼的代谢,因而降低索拉非尼的药物浓度。   
CYP3A4抑制剂:酮康唑是CYP3A4的强抑制剂,健康男性志愿者使用酮康唑每日一次连续7天,同时口服索拉非尼单剂量每日50mg,索拉非尼的平均AUC并未改变。所以CYP3A4抑制剂影响索拉非尼代谢的可能性很小。   
CYP2C9底物:华法林是CYP2C9的底物,通过比较服用索拉非尼和安慰剂的患者来评估索拉非尼对华法林的影响。与安慰剂组相比索拉非尼合用华法林的患者的平均PT-INR值并未改变。但患者合用华法林时应定期监测INR值。   
CYP 同工酶选择性底物:咪达唑仑、右美沙芬和奥美拉唑分别为细胞色素CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19的底物。索拉非尼与上述三种药物联合应用不会改变它们的暴露量。这表明对于这些细胞色素P450的同工酶,索拉非尼既不是抑制剂也不是诱导剂。   
和其他抗肿瘤药物的相互作用:临床试验中,索拉非尼和其他常规剂量的抗肿瘤药物进行了联合应用,包括吉西他滨,奥沙利铂,阿霉素和伊立替康。索拉非尼不影响吉西他滨和奥沙利铂的药物代谢。   
紫杉醇(225mg/m2)及卡铂(AUC=6)伴随本品(每日两次,每次0.1g,0.2g或0.4g)使用时(在使用紫杉醇/卡铂前后,停用本品3天),不会对紫杉醇的药代动力学造成显著影响。   
索拉非尼和阿霉素联合应用时可引起患者体内阿霉素的AUC值增加21%。索拉非尼和伊立替康合用时,由于伊立替康活性代谢产物SN-38通过UGT1A1酶途径进一步代谢,两者合用导致SN-38的AUC升高67%-120%,同时伊立替康的AUC值升高26%-42%。与此相关的临床意义尚未知。   
多烯紫杉醇(75mg/m2或100mg/m2,每21天一次)与索拉非尼(在21天的治疗周期中,从第2天到第19天,0.2g或0.4g每日两次给药)联合应用时(索拉非尼在多烯紫杉醇用药时停用三天),可导致多烯紫杉醇的AUC增加36%-80%,Cmax提高16%-32%。建议本品与多烯紫杉醇联合应用时,需谨慎。

【药理作用】:
索拉非尼是多种激酶抑制剂,在体外可抑制肿瘤细胞增殖。   
索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖,包括小鼠肾细胞癌、RENCA模型和无胸腺小鼠移植多种人肿瘤模型,并抑制肿瘤血管生成。

【药代动力学】:
与口服溶液相比,服用索拉非尼片剂平均相对生物利用度为38%-49%。   
索拉非尼的清除半衰期约为25-48小时。与单剂量给药相比,重复给药7天可达到2.5-7倍的蓄积。   
给药7天后,索拉非尼血药浓度达到稳态,平均血药浓度峰谷比小于2。   
吸收分布   索拉非尼口服后约3小时达到最高血药浓度。中度脂肪饮食与禁食状态下的生物利用度相
似。高脂饮食时,索拉非尼的生物利用度较禁食状态时降低29%。   当口服剂量超过0.4g每日两次时,平均Cmax和AUC的升高不成线性关系。   
在体外,索拉非尼与人血浆蛋白结合率为99.5%。   
代谢和清除   索拉非尼主要在肝脏内通过CYP3A4介导的氧化作用代谢,除此之外,还有UGT1A9介导的糖苷酸代谢。   
血药浓度达到稳态时,索拉非尼在血浆中约占全部血液分析物70%-85%的比例。索拉非尼有8个已知代谢产物,其中5个在血浆中被检出。索拉非尼在血浆中的主要循环代谢产物为吡啶类-N-氧化物。体外试验表明,该物质的效能与索拉非尼相似,它包含了稳态血浆中约9%-16%的血液分析物。   
口服100 mg索拉非尼(溶液剂)后,96%的药物在14天内被消除,其中77%通过粪便排泄,19%以糖苷酸化代谢产物的形式通过尿液排泄。有51%的原形药物随粪便排泄,尿液中未发现原形药物。   
酶抑制性体外试验   人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4。索拉非尼可升高某些药物(这些酶的底物)的血药浓度。   
索拉非尼通过UGT1A1和UGT1A9通路抑制糖苷酸代谢。当这些药物和索拉非尼合用时,可能会增加UGT1A1和UGT1A9的代谢底物的暴露浓度。   
体外试验显示索拉非尼抑制CYP2B6和CYP2C8,Ki值分别是6和1-2µM。当和索拉非尼同时用药时,CYP2B6和CYP2C8的全身暴露量升高。   
CYP2C9底物   人肝微粒体试验表明索拉非尼竞争性地抑制CYP2C9,其Ki值为7-8µM。通过患者(索拉非尼组和安慰剂组)合用华法林来评价索拉非尼对CYP2C9底物的潜在作用,索拉非尼组患者的PT-INR相对于基线的平均变化并不高于安慰剂组。该结果表明索拉非尼并非CYP2C9的体内抑制剂。   
CYP3A4抑制剂   酮康唑是CYP3A4的强抑制剂,健康男性志愿者使用酮康唑每日一次,每次400mg,连续7天,同时口服索拉非尼单剂量每日50mg,索拉非尼的平均血药浓度并未改变。   
CYP酶诱导性体外试验   使用索拉非尼处理培养的人肝细胞后,CYP1A2和CYP3A4的活性没有改变。这表明索拉非尼不大可能是CYP1A2和CYP3A4的诱导剂。

【贮藏】: 低于25℃   密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。

【执行标准】: JX20070240

【批准文号】: H20090846

【进口药品注册证号】: H20060296

【生产企业】: Bayer Schering Pharma AG

【生产地址】: 德国

【药物性状】: 本品为红色圆形片。

【药物过量】: 尚无索拉非尼服用过量的特殊治疗措施。
索拉非尼的最高剂量为0.8g每日两次,在此剂量下所观察到的主要不良反应为腹泻和皮肤毒副反应。
如怀疑服用过量,则应停药并对患者进行密切观察和相应的支持治疗。
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